Comment optimiser les indications des immunothérapies en auto-immunité ?
Les maladies auto-immunes systémiques sont fréquentes, chroniques, et représentent un fardeau considérable pour les systèmes de santé. Bien que différents traitements soient disponibles pour certaines de ces maladies (polyarthrite rhumatoïde, vascularites associées aux ANCA,...), aucun traitement ne s'est montré significativement efficace dans d'autres maladies orphelines (telles que le syndrome de Gougerot-Sjögren primaire, la sclérodermie, les myopathie inflammatoires). Par ailleurs, pour toutes ces pathologies, la réponse et la progression de la maladie chez chaque patient restent imprévisibles.
Afin de contribuer à l'effort mondial pour optimiser les indications des immunothérapies dans les MAI systémiques, nous avons développé 4 axes de travail (Work Packages) complémentaires dans le but :
- d'utiliser des approches multi-omiques pour stratifier les patients et prédire les réponses au traitement (WP4)
- de développer et de valider des critères de réponses (WP5)
- de mettre en place des essais thérapeutiques avec des études mécanistiques associées afin de mieux comprendre le mode d'action des nouvelles immunothérapies WP6)
- de concevoir et développer des immunothérapies innovantes pour cibler les lymphocytes B dans les maladies auto-immunes systémiques (WP7)
WP4: Développement de nouveaux outils pour la stratification des patients atteints de maladies complexes et pour la prédiction des réponses aux traitements
Lead: Jacques-Olivier Pers
Plusieurs facteurs peuvent entraver de manière critique le développement de médicaments efficaces contre les maladies auto-immunes systémiques. S'agissant d'affections touchant plusieurs organes, il existe une hétérogénéité considérable entre les individus, tant en termes de manifestations cliniques que de perturbations biologiques sous-jacentes. Par conséquent, il est probable qu'une thérapie biologique ciblée ne soit bénéfique qu'à une sous-population de patients plutôt qu'à son ensemble, et qu'un traitement combiné soit nécessaire. En utilisant une méthode multi-omique, et en particulier les données générées dans le cadre des projets européens PRECISESADS, HarmonicSS, Necessity et 3TR, nous souhaitons déchiffrer les dysrégulations immunitaires au niveau systémique et identifier les signatures et clusters d'entités moléculaires qui pourraient conduire à des stratégies de traitement personnalisé. Le profilage moléculaire et l'intégration de données multi-omiques constituent en effet une nouvelle approche pour stratifier les individus atteints de maladies cliniquement hétérogènes, non seulement en vue d'une reclassification, mais aussi pour identifier les bases moléculaires de leur pathogenèse et de nouveaux biomarqueurs de la progression et de la gravité de la maladie.
WP5. Développement et validation de critères de réponses dans les maladies auto-immunes systémiques
Lead: Valérie Devauchelle-Pensec
Afin d'étudier l'efficacité des traitements dans les maladies auto-immunes systémiques, il faut d'abord définir ce qu'est une réponse clinique significative. Alors qu'une dizaine de thérapies ciblées contre la polyarthrite rhumatoïde ont été commercialisés au cours des vingt dernières années, une seule l’a été (Belimumab, un anticorps monoclonal anti-BAFF) dans le lupus érythémateux disséminé. L'un des principaux facteurs susceptibles d'entraver le développement de médicaments performants contre les maladies auto-immunes systémiques telles que le syndrome de Gougerot-Sjögren primaire et le lupus érythémateux disséminé est la grande hétérogénéité entre les individus, tant en termes de manifestations cliniques que de troubles biologiques sous-jacents. Une telle hétérogénéité représente un défi majeur pour la conception d'essais cliniques dont le succès est évalué sur une seule mesure de résultats. Notre Unité est en première ligne dans la recherche de nouveaux outils pour évaluer les réponses dans ces maladies.
WP6. Mise en place d'essais thérapeutiques pour démontrer l'efficacité des nouvelles immunothérapies et développement de projets translationnels pour comprendre leurs mécanismes d'action.
Lead: Alain Saraux
Notre expérience dans la conduite d'essais cliniques (en coopération avec le CHRU de Brest) nous a permis de développer un réseau de collaborations solides avec des partenaires académiques (grâce à plusieurs PHRC dans le syndrome de Gougerot-Sjögren primaire) ainsi qu'avec des industries pharmaceutiques par des études ISS (études initiées par un investigateur) telles que les études portant sur la pseudopolyarthrite rhizomélique (Essai clinique TENOR, Roche-Chugai)(Devauchelle-Pensec 2016, PMID: 26929219) et ALORS (BMS).
Nous travaillons à développer une "entité d'évaluation de l'immunothérapie" basée sur nos plateformes technologiques tels qu'Hyperion et Calciscreen, afin de réaliser des études mécanistiques pour comprendre les mécanismes d'action des médicaments qui seront évalués au cours de nos essais cliniques. Notre expertise clinique unique (recrutement des patients, infrastructures de recherche clinique) et nos équipements technologiques de pointe nous donnent une visibilité dans le domaine. Notre objectif est d'augmenter le nombre d'essais cliniques conduits par des membres de notre Unité et de renforcer nos plateformes grâce au recrutement d'ingénieurs et techniciens.
WP7. Développement de molécules thérapeutiques ciblant les lymphocytes B
Lead: Olivier Mignen