Nouveaux amphiphiles pour la vectorisation d’ADN.

La délivrance d’acides nucléiques constitue une stratégie thérapeutique prometteuse pour le traitement de maladies héréditaires ou acquises. La vectorisation d’ADN ou d’ARN nécessite l’utilisation d’un vecteur parmi lesquels les lipides cationiques. Notre équipe s’intéresse à la synthèse de nouvelles molécules amphiphiles basées sur la chimie du phosphore. Ces composés originaux sont alors formulés en milieux aqueux pour ensuite interagir avec des acides nucléiques et conduire à la formation d’agrégats qui ont la capacité de franchir les membranes cellulaires (membranes plasmiques). Certains de nos vecteurs d’acides nucléiques ont montré leur efficacité in vitro et in vivo lors de la vectorisation d’ADN ou d’ARN. Des résultats récents ont également montré que certains de ces vecteurs d’ADN avaient, de façon concomitante, des propriétés bactéricides remarquables. Notre travail porte aussi sur la mise en place de méthodes de synthèse d’amphiphiles efficaces en utilisant différentes réactions click (Beil. J. Org. Chem., 2014) qui permettent différentes fonctionnalisations (e.g. lipides fluorescents).

Publications sélectionnées

Cationic dialkylarylphosphates: new family of bio-inspired cationic lipids for gene delivery.
S. S. Le Corre, N. Belmadi, M. Berchel, T. Le Gall, J.P. Haelters, P. Lehn, T. Montier, P.A. Jaffrès
Org. Biomol. Chem., 2015, 13, 1122-1132, DOI: 10.1039/c4ob01770f.

Cationic lipophosphoramidates with two different lipid chains: synthesis and evaluation as gene carriers.
Le Corre, S.S. ; Berchel, M. ; Belmadi, N. ; Denis, C. ; Haelters, J.P. ; Le Gall, T. ; Lehn, P. ; Montier, T. ; Jaffrès, P.A.
Org. Biomol. Chem., 2014, 12, 1463-1474, DOI: 10.1039/c3ob42270d.

Arsonium-containing Lipophosphoramides, Poly-functional Nano-carriers for Simultaneous Antibacterial Action and Eukaryotic Cell Transfection
Le Gall, T.; Berchel, M.; Le Hir, S.; Fraix, A.; Salaün, J.Y.; Férec, C.; Lehn, P.; Jaffrès, P.A.; Montier, T.
Adv. Healthcare Mater, 2013, 2, 1513-1524, DOI: 10.1002/adhm.201200478.

The gene transfection properties of a lipophosphoramidate derivative with two phytanyl chains
Lindberg, M.; Carmoy, N. ; Le Gall, T.; Fraix, A.; Berchel, M. ; Lorilleux, C.; Couthon-Gourvès, H. ; Bellaud, P. ; Fautrel, A. ; Jaffrès, P.A.; Lehn, P.; Montier, T.
Biomaterials, 2012, 33, 6240-6253, DOI: 10.1016/j.biomaterials.2012.05.014.

Enhancement of dendritic cells transfection in vivo and of vaccination against B16F10 melanoma with mannosylated histidylated lipopolyplexes loaded with tumor antigen messenger RNA.
Perche, F. ; Benvegnu, T.; Berchel, M. ; Lebegue, L. ; Pichon, C. ; Jaffrès, P.A. ; Midoux P.
Nanomedicine: NBM, 2011, 7, 445-453, DOI: 10.1016/j.nano.2010.12.010.

A novel cationic lipophosphoramidate with di-unsaturated lipid chains : synthesis, physico-chemical and transfection activities.
Le Gall, T. ; Loizeau, D. ; Picquet, E. ; Carmoy, N. ; Yaouanc, J.J. ; Deschamps, L. ; Delépine, P. ; Giamarchi, P. ; Jaffrès, P.A. ; Lehn, P. ; Montier T.
J. Med. Chem. 2010, 53, 1496-1508, DOI: 10.1021/jm900897a.

Revues sélectionnées

Atherton-Todd Reaction: Mechanism, Scope, and Applications.
Le Corre, S.S. ; Berchel, M. ; Couthon-Gourvès, H. ; Haelters, J.P. ; Jaffrès, P.A.
Beilstein J. Org. Chem. (article on invitation), 2014, 10, 1166-1196, DOI: 10.3762/bjoc.10.117.

Lipophosphonate/lipophosphoramidates: a family of synthetic vectors efficient for gene delivery.
M. Berchel, T. Le Gall, H. Couthon-Gourvès, J.-P. Haelters, T. Montier, P. Midoux, P. Lehn, P.-A. Jaffrès.
Biochimie, 2012, 94, 33-41, DOI: 10.1016/j.biochi.2011.07.026.

Chemical vectors for gene delivery: A Current Review on polymers, peptides and lipids containing histidine or imidazole as nucleic acids carriers.
Midoux, P.; Pichon, C. ; Yaouanc, J.J ; Jaffrès, P.A.
Br. J. Pharmacol. 2009, 157, 166-178. (review), DOI: 10.1111/j.1476-5381.2009.00288.x. 

"Progress in cationic lipid-mediated gene transfection: a series of bio-inspired lipids as an example"
Montier, T. ; Benvegnu, T. ; Jaffrès, P.A.; Yaouanc, J.J.; Lehn, P.
Curr. Gene Ther., 2008, 8, 296-312. (Review), DOI: 10.2174/156652308786070989.

Collaborations externes

Pr. T. Montier, Pr. P. Lehn, Dr. T. Le Gall, U INSERM U 1078 – Brest. 

Dr. P. Midoux, Pr. C. Pichon, CNRS UPR 4301 – Orléans.

 

 

Dr. B. Pitard, Inserm UMR 1087/CNRS UMR 6291 - Nantes.

Pr. T. Benvegnu, ENSCR, UMR CNRS 6226, Rennes 

Financement

 

Plateforme

Nouveaux amphiphiles pour la modulation des canaux ioniques

L’apparition de métastases est souvent le signe d’un mauvais pronostic vital pour les personnes atteintes d’un cancer. Ce processus de formation de métastase est un phénomène complexe dans lequel la migration cellulaire est un facteur clé. De récentes études ont montré que le canal SK3 (canal potassique de faible conductance dont l’activité dépend de la concentration cytosolique en calcium) était exprimé dans des cellules cancéreuses à fort pouvoir métastatique et leur conférait des capacités de migration accrues. Cette protéine constitue donc une nouvelle cible thérapeutique très intéressante pour agir sur la dissémination de cellules cancéreuses.
Notre équipe s’intéresse à la synthèse de nouveaux types d’inhibiteur du canal SK3 (des composés amphiphiles) dont certains ont montré leur efficacité in vivo en réduisant l’apparition des métastases osseuses. L’un de nos inhibiteurs (le composé Ohmline) agit également sur la dissociation de complexes protéiques (Orai1-SK3) qui sont présents uniquement dans des cellules cancéreuses.

 SK3 ion channel

 Ohmline mechanism of action

Publications sélectionnées

Pivotal role of the lipid raft SK3-Orai1 complex in human cancer cell migration and bone metastases
Chantôme, A.; Potier-Cartereau, M.; Clarysse, L.; Fromont, G.; Marionneau-Lambot, S.; Guéguinou, M.; Pagès, J.C.; Collin, C.; Oullier, T.; Girault, A.; Arbion, F.; Haelters, J.P.; Jaffrès, P.A.; Pinault, M.; Besson, P.; Joulin, V.; Bougnoux, P.; Vandier, C.
Cancer Research, 2013, 73, 4852-61, DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-4572.

DiGalactosyl-Glycero-Ether Lipid: synthetic approaches and evaluation as SK3 channel inhibitor
Sevrain, C.M., Haelters, J.P.; Chantôme, A.; Couthon-Gourvès, H.; Gueguinou, M.; Potier-Cartereau, M.; Vandier, C.; Jaffrès, P.A.
Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 4479-4487, DOI 10.1039/c3ob40634b.

Targeting SKCa Channels in Cancer: Potential New Therapeutic Approaches.
Girault, A. ; Haelters, J.P. ; Potier-Cartereau, M. ; Chantome, A. ; Jaffrès, P.A ; Bougnoux, P. ; Joulin, V. ; Vandier, C.
Curr. Med. Chem., 2012, 19, 697-713 (Review), DOI: 10.2174/092986712798992039.

Glyco-Phospho-Glycero Ether Lipid (GPGEL): synthesis and evaluation as Small Conductance Ca2+-Activated K+ Channels (SK3) inhibitor.
Sevrain, C.M. ; Haelters, J.P. ; Chantôme, A.; Couthon-Gourvès, H.; Girault, A.; Vandier, C.; Jaffrès, P.A.
MedChemComm., 2012, 3, 1471-1478, DOI: 10.1039/C2MD20207G.

Inhibition of SK3 channel by 1-O-hexadecyl-2-O-methyl-sn-glycero-3-lactose reduces cell migration and metastasis development.
Girault, A. ; Haelters, J.P. ; Potier, M. ; Chantôme, A. ; Pineau, M. ; Marionneau-Lambot, S. ; Oullier, T. ; Simon, G. ; Couthon-Gourvès, H. ; Jaffrès, P.A. ; Joulin, V. ; Corbel, B. ; Bougnoux, P. ; C. Vandier, C.
Current Cancer Drug Target, 2011, 11, 1111-1125, DOI: 10.2174/156800911798073069.

Composés modulateur de l’activité du canal SK3 – action antimétastatique
J.P. Haelters, B. Corbel, G. Simon, C. Vandier, M. Potier, V. Joulin, P. Bougnoux. EP10305169.4

Collaborations externes 

 

Pr. C. Vandier, Pr. P. Bougnoux Inserm UMR 1069, Tours

 Financements & Réseau

Cancéropôle Grand-Ouest

Axe « Valorisation des produits de la mer » 

La Ligue contre le cancer 

ANR (2009-2011)

“Ion Channels and Cancer” network

Précurseurs organiques de matériaux hybrides

Un matériau hybride est un système dans lequel coexistent à la fois des espèces organiques et inorganiques ce qui lui confère des propriétés complémentaires et/ou nouvelles générées par une synergie. De tels matériaux matériaux peuvent trouver des applications dans différents domaines tels que le stockage de principe actif, le transfert d’énergie (magnétisme, électronique, photo-physique). Certains matériaux peuvent être amorphes (e.g. polymère de coordination), d’autres au contraire cristallins. C’est dans cette seconde voie que se placent les travaux de l’équipe en synthétisant des précurseurs organique à base d’acide phosphoniques. Nous avons récemment montré que des matériaux hybrides pouvaient servir de réservoir de sels d’argents et que le relargage des sels d’argent dépendait de la structure des matériaux hybrides. Nous avons aussi mis en évidence les propriétés bactéricides des sels d’argents ainsi libérés.

Publications sélectionnées

Silver-based hybrid materials from meta or para phosphonobenzoic acid: Influence of the topology on silver release in water.
Rueff, J.M. ; Perez, O. ; Caignaert, V. ; Hix, G. ; Berchel, M. ; Quentel, F. ; Jaffrès, P.A.
Inorg. Chem., 2015, 54, 2152-2159, DOI: 10.1021/ic502395s.

Rigid phosphonic acids as building blocks for crystalline hybrid materials.
Rueff, J.M. ; Hix, G.B. ; Jaffrès, P.A.,
Book chapter in “Tailored Organic–Inorganic Materials”, First Edition, chapter 9, p341-393.
Edited by Ernesto Brunet, Jorge L. Colón, A. Clearfield, 2015 John Wiley & Sons, Inc. Published 2015 by John Wiley & Sons, Inc. (ISBN: 978-1-118-77346-8).

Copper(II) n-alkylphosphonates used as nanofiller: single crystal, powder structure studies and influence of the alkyl chain length on the magnetic properties.
Chausson, S. ; Rueff, J.M.; Lepetit, M.B.; Perez, O.; Retoux, R.; Simon, Le Pluart, L.; Jaffrès, P.A.
Eur. J. Inorg. Chem., 2012, 2193-2202, DOI : 10.1002/ejic.201101218.

Structural study of hydrated/dehydrated Manganese Thiophene-2,5-diphosphonate Metal Organic Frameworks, Mn2(O3P-C4H2S-PO3).nH2O.
Rueff, J.M.; Perez, O.; Pautrat, A.; Barrier, N.; Hix, G.; Hernot, S.; Couthon-Gourvès, H.; Jaffrès, P.A
Inorg. Chem., 2012, 51, 10251-10261, DOI: 10.1021/ic301187y.

A silver-based Metal Organic Framework material as a ‘reservoir’ of bactericidal metal ions.
Berchel, M. ; Le Gall, T. ; Denis, C. ; Le Hir, S. ; Quentel, F. ; Elléouet, C. ; Montier, T. ; Rueff, J.M. ; Salaün, J.Y. ; Haelters, J.P. ; Lehn, P. ; Hix, G.B. ; Jaffrès, P.A.
New J. Chem., 2011, 35, 1000-1003, DOI: 10.1039/C1NJ20202B.

Remarkable thermal stability of Eu(4-phosphonobenzoate): Structure investigations and luminescence properties.
Rueff, J.M. ;. Barrier, N. ; Boudin, S. ; Dorcet, V. ; Caignaert, V ; Boullay, P. ; Hix, G.B. ; Jaffrès P.A.
Dalton Trans., 2009, 10614-10620, DOI: 10.1039/b913590c.

Meta-phosphonobenzoic acid and copper(II) as precursors of helical chain and lamellar hybrid materials.
Rueff, J.M. ; Caignaert, V. ; Leclaire, A. ; Simon, C. ; Haelters, J.P. ;. Jaffrès, P.A.
CrystEngComm, 2009, 11, 556-559, DOI: 10.1039/B816132C.
 

Collaborations externes

 

Dr. J.M. Rueff, Dr. O. Pérez, Prof. V. Caignaert, CRISMAT, UMR6508, Caen 

Dr. G. Rogez, IPCMS, UMR 7504, Strasbourg  

 

Dr. G.B. Hix, NTU, Nottingham, UK

Pr. T. Montier, Pr. P. Lehn, Dr. T. Le Gall, U INSERM U 1078 – Brest. 

 

Financement

  ANR (2014-2018)